Una sola letra equivocada en las instrucciones genéticas puede impedir que el organismo produzca correctamente una proteína. Ese pequeño error está detrás de numerosas enfermedades hereditarias que, hasta ahora, requieren tratamientos diseñados para alteraciones muy específicas.

Investigadores de la Universidad de Toronto desarrollaron una estrategia basada en ARN de transferencia que podría abordar varias enfermedades causadas por un mismo tipo de mutación. El trabajo, publicado en Science, todavía se encuentra en fase preclínica y fue probado con fibrosis quística como modelo.

Los científicos obtuvieron resultados en cultivos celulares, organoides derivados de pacientes y ratones. Su objetivo fue restaurar la producción de una proteína afectada por las llamadas mutaciones sin sentido, responsables de alrededor del 11% de las enfermedades genéticas y hereditarias humanas.

ARN de transferencia ayuda a corregir una lectura equivocada

Para fabricar proteínas, las células copian información del ADN en ARN mensajero. Los ribosomas leen después esas instrucciones en grupos de tres letras hasta encontrar una señal que indica cuándo detener la fabricación.

Una mutación puede introducir esa señal de parada antes de tiempo. El resultado es una proteína incompleta que generalmente pierde su función.

Esto ocurre en aproximadamente una de cada diez personas con fibrosis quística. Una señal prematura en el gen CFTR impide producir adecuadamente una proteína encargada de regular el transporte de sales. Como consecuencia, los fluidos corporales se vuelven demasiado densos y pueden obstruir vías respiratorias y conductos digestivos.

La estrategia utiliza versiones artificiales del ARN de transferencia para conseguir que la maquinaria celular ignore esa parada incorrecta y complete la proteína.

El concepto ya había sido explorado, pero encontraba varios obstáculos. Estas moléculas podían degradarse rápidamente, provocar una respuesta inmunitaria y presentar dificultades para alcanzar los tejidos donde debían actuar.

Una tecnología inspirada en las vacunas de ARN mensajero

El equipo incorporó aprendizajes obtenidos durante el desarrollo de las vacunas contra la covid. Los investigadores introdujeron modificaciones químicas que ayudan al ARN de transferencia sintético a evitar su rápida destrucción y reducen la respuesta inmunitaria.

También rediseñaron las nanopartículas lipídicas utilizadas como vehículo. Estas pequeñas cápsulas de grasa fueron adaptadas para transportar una molécula considerablemente más pequeña que el ARN mensajero y llevarla hasta las células pulmonares.

Los autores plantean que, en el futuro, una terapia para fibrosis quística podría administrarse mediante nebulización. Las partículas tendrían que atravesar la mucosidad de las vías respiratorias antes de liberar su contenido en las células.

El tratamiento no modificaría permanentemente el ADN. Por ello, sería necesario administrarlo periódicamente para mantener la producción adecuada de la proteína.

Bowen Li, autor principal del estudio, considera que esta estrategia podría convertirse en un enfoque común contra el mismo tipo de mutación presente en genes y enfermedades diferentes. Esto resultaría especialmente relevante para trastornos raros con pocas opciones terapéuticas.

Sin embargo, todavía quedan obstáculos importantes. La inhalación repetida de nanopartículas lipídicas ha provocado inflamación pulmonar en modelos animales y deberá estudiarse su seguridad durante tratamientos prolongados.

Distrofia muscular de Duchenne y síndrome de Dravet son ejemplos de enfermedades distintas que pueden compartir este mecanismo genético. Si futuros ensayos confirman su seguridad y eficacia, la estrategia podría permitir abordar grupos de trastornos por el error molecular que comparten, en lugar de desarrollar una terapia completamente diferente para cada mutación.

Lee también: Migraña, mucho más que un fuerte dolor de cabeza